Американским ученым удалось продлить жизнь мышей ограниченным курсом рапамицина в пожилом возрасте. Результаты работы опубликованы в журнале eLife.
Рапамицин (сиролимус) — иммуносупрессант, который применяется для профилактики отторжения после трансплантации почек и еще по нескольким показаниям. В ряде экспериментов было показано, что регулярный прием относительно небольших доз этого препарата существенно продлевает жизнь мышей и некоторых других животных. Препарат также замедлял такие связанные со старением процессы, как ослабление умственных функций, нарушения сердечной деятельности, снижение иммунитета и развитие рака. Пилотные клинические испытания продемонстрировали, что шестинедельный курс производного рапамицина RAD001 улучшает иммунный ответ у пожилых людей. При этом оптимальные схемы назначения, длительность курса и дозировка препарата для замедления старения пока не выяснены.
Сотрудники Центра исследования рака имени Фреда Хатчинсона, Университетов Вашингтона и Миссури в течение 90 дней вводили рапамицин мышам в возрасте 20–21 месяца (это примерно соответствует 60-летнему возрасту человека). Использованная доза была относительно большой — восемь миллиграммов на килограмм массы тела в день внутрибрюшинно (это в 27 раз больше, чем применяли в предыдущих работах с постоянным приемом рапамицина). Эффекты препарата у самцов и самок оценивались по отдельности.
Во время курса терапии у мышей мужского пола наблюдалось значительное снижение массы тела при потреблении прежнего количества пищи, причем этот эффект сохранялся на протяжении нескольких недель после отмены препарата. Ожидаемая продолжительность жизни после окончания лечения у них увеличилась на 60 процентов по сравнению с мышами из контрольной группы. Общая ожидаемая продолжительность жизни от рождения увеличилась на 16 процентов. Самец мыши, проживший после курса терапии дольше всех, жил еще 710 дней до возраста около 1400 дней (примерно 140 человеческих лет), что сделало его одной из самых долгоживущих мышей за всю историю наблюдений.
У самок мышей также наблюдалось снижение веса, однако существенного продления жизни у них добиться не удалось. По мнению исследователей, это связано с наблюдавшимся повышением заболеваемости агрессивными формами рака кроветворной системы (при этом риск рака других органов значительно снизился) по сравнению с контрольной группой. У самцов подобного увеличения заболеваемости раком не наблюдалось.
На второй стадии эксперимента, когда дозу препарата у мышей аналогичного возраста снизили втрое, ожидаемая продолжительность жизни после трехмесячного курса лечения увеличилась у животных обоих полов: после лечения — в среднем на 42 процента, абсолютная — на 13 процентов. Также у принимавших рапамицин мышей показатели мышечной силы и выносливости были выше, чем в контрольной группе, на протяжении как минимум полугода.
Кроме того, выяснилось, что прием препарата вызывал существенные изменения в кишечном микробиоме животных. Наиболее значимым из них оказалось увеличение доли и общего числа сегментоядерных нитчатых бактерий в тонкой кишке. Эти грам-положительные микроорганизмы маловирулентны и неинвазивны, но их взаимодействие с кишечным эпителием активирует дифференцировку иммунных клеток, усиливая иммунный ответ. В норме у пожилых животных значимого их количества не наблюдается. Значение подобного воздействия на микробиом для общего здоровья и продолжительности жизни пока не уточнено.
Рапамицин ингибирует сигнальный путь важнейшего регулятора клеточного роста mTOR (механистической мишени рапамицина). Это приводит к разнообразным изменениям обмена веществ и энергии в клетках, а также их реакции на действие биологически активных веществ (гормонов, цитокинов и т. п.). Как именно эти изменения увеличивают продолжительность жизни, остается в целом неизвестным.
Над проблемой здорового старения и продления жизни работают многие лаборатории мира, которые исследуют различные фармакологические и нефармакологические подходы. Помимо такролимуса наиболее перспективными препаратами считаются никотинамидрибозид (производное витамина В3), а также ингибиторы регулирующего транскрипцию сигнального пути JAK-STAT и инсулиноподобного фактора роста 1 типа (IGF-1). Также с целью продления здоровой жизни исследуются генная, клеточная и тканевая терапия, ограничение потребляемых калорий, назначение гормонов и антиоксидантов, «очистка» организма от состарившихся клеток, активация фермента теломеразы, удаление из клеток поврежденных митохондрий и другие методики. Большинство из них находятся в стадии лабораторного изучения или доклинических испытаний.
Олег Лищук
